4-1BB又稱為CD137或TNFRSF9,是一種可誘導的共刺激受體,屬于腫瘤壞死因子受體超家族的成員,在T細胞,自然殺傷(NK)細胞和先天免疫細胞中均有表達。4-1BB與 4-1BB配體(4-1BBL)的相互作用,能夠促進細胞增殖、存活和細胞因子產生。目前針對4-1BB的藥物研發主要是用于治療炎癥或自身免疫病,以及用于癌癥治療。靶向4-1BB的激動型抗體在治療炎癥或自身免疫病方面進展喜人,靶向4-1BB和免疫檢查點或共刺激靶點的聯合療法將發揮更強的抗腫瘤作用。
目前針對4-1BB的藥物研發大概可以分為兩類,一類是用于治療炎癥或自身免疫病,另一大類則是用于癌癥治療。
與傳統治療炎癥或自身免疫病的靶向藥設計原理不同的是,針對4-1BB開發的用于治療炎癥或自身免疫病的大部分是激動型抗體,并非抑制性,這可能與它可以引起自然或誘導的Treg細胞增殖或者IFNγ誘導的獲得調節能力的CD8+T細胞過度激活有關?;谶@一原理的激動型靶向藥研究目前進展喜人,但是還需格外小心。
然而4-1BB mAbs在腫瘤治療方面的進展就不那么如意。最早的靶向4-1BB的激動型治療抗體是輝瑞的Utomilumab及BMS的Urelumab,然后其臨床表現要么低效,要么能引起很強的肝毒性,目前兩者都在開發與其它藥物聯用治療方案。