2024年9月10日，貝達藥業(yè)發(fā)布公告，其自主研發(fā)的注射用 MCLA129 臨床試驗申請收到國家藥監局簽發(fā)的《受理通知書(shū)》(受理號：CXSL2400603)，本次申請適應癥為擬用于“晚期實(shí)體瘤（包括但不限于野生型結直腸癌、肝癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、原發(fā)不明腺癌以及鱗癌等晚期實(shí)體瘤）”。MCLA-129是一種靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體，并具增強的抗體依賴(lài)性細胞毒性。
2024年9月18日，CDE 官網(wǎng)顯示，百濟神州 1 類(lèi)新藥注射用 BG-T187 申報臨床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特異性抗體，也是百濟神州首個(gè)申報臨床的三抗新藥。
一. 靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
EGFR 是一種跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶，主要作用是通過(guò)與表皮生長(cháng)因子結合，激活下游信號通路，參與細胞生長(cháng)和增殖的調控。
EGFR也是ErbB家族的成員，該家族包括HER1(ErbB-1,EGFR) 和另外三個(gè)成員HER2(ErbB-2),HER3(ErbB-3),HER4(ErbB-4)。
EGFR的分子量約170kDa，為Ⅰ型跨膜蛋白。EGFR分為三區：胞外配體結合區，跨膜區和胞內激酶區。EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞表面，EGFR信號通路對細胞的生長(cháng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。
圖1 EGFR的蛋白結構及突變位點(diǎn)
EGFR的最主要配體包括：表皮生長(cháng)因子EGF、TGFα、雙調蛋白AR、表皮生長(cháng)因子EPG，配體結合后可以改變EGFR構象，促使EGFR形成同源二聚體或者與家族中其他成員形成異源二聚體，進(jìn)而傳遞下游信號。
二. 作用機制
EGFR信號通路對細胞的生長(cháng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用?；蛲蛔?、基因擴增、基因重排、表觀(guān)遺傳改變、配體過(guò)度表達、受體下游信號通路異常等可導致EGFR發(fā)生表達或活性異常，進(jìn)而導致EGFR家族信號通路的持續激活或增強，從而引發(fā)細胞異常增殖，因此，EGFR家族被認為是癌癥治療的重要靶點(diǎn)。
EGFR在大部分實(shí)體瘤中呈高表達。最為典型的是非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，簡(jiǎn)稱(chēng)NSCLC)。在NSCLC患者中，約有10%-15%的患者存在EGFR突變。這種突變導致EGFR持續活化，進(jìn)而推動(dòng)癌細胞的異?？焖偕L(cháng)與擴散。此外，乳腺癌、結腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤等也與EGFR的異?；钚杂嘘P(guān)。
圖2 EGFR在不同癌種的突變
三. 靶向藥物
針對EGFR靶點(diǎn)的治療主要分為兩方面，靶向胞內酪氨酸激酶的小分子抑制劑TKIs，以及靶向胞外區的抗體蛋白。
小分子EGFR TKI通過(guò)與三磷酸腺苷（ATP）競爭結合EGFR細胞內的酪氨酸激酶催化結構域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導。
目前，肺癌已經(jīng)獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物主要包含第一代、第二代、第三代EGFR-TKI以及EGFR 20ins抑制劑。此外，第四代EGFR-TKI，尚處于臨床前研究或臨床試驗階段（下表）。
表3 已獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物(截至2024年7月)
四. EGFR與c-MET
在EGFR-TKI已成為EGFRm晚期NSCLC患者治療標準的背景之下，有約20%-30%的患者接受EGFR-TKI治療的療效較差，生存獲益難以達到預期。進(jìn)一步研究發(fā)現，合并原發(fā)間質(zhì)-上皮細胞轉化因子(MET)異常是導致EGFRm患者對EGFR-TKI治療無(wú)反應或反應時(shí)間較短的重要原因。
c-MET為肝細胞生長(cháng)因子受體，具有酪氨酸激酶活性，可通過(guò)PI3K-AKT與MAPK信號通路繞過(guò)已被抑制的EGFR，通過(guò)旁路激活促進(jìn)細胞增殖，從而導致EGFR耐藥。
五. EGFR與c-MET攜手進(jìn)擊雙抗
要解決單靶點(diǎn)耐藥的問(wèn)題，使用雙特異/多特異性抗體是事半功倍的選擇。尤其是靶向多個(gè)靶點(diǎn)的多特異性抗體，例如強生的EGFR/c-MET雙特異性抗體藥物（amivantamab），已被FDA批準上市，通過(guò)作用多條信號通路來(lái)避免腫瘤的耐藥機制。目前已有多個(gè)藥廠(chǎng)布局EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)，其中包括4個(gè)雙抗藥物，1個(gè)三抗藥物以及2個(gè)ADC藥物。
EGFR與c-MET之間的相互作用在腫瘤生物學(xué)中扮演著(zhù)復雜而重要的角色。理解這兩種受體如何相互調節及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移中的具體機制，對于開(kāi)發(fā)新的治療策略具有重要意義。未來(lái)在抗腫瘤治療中，將EGFR與c-MET的聯(lián)合靶向治療納入臨床實(shí)踐，將可能為許多難治性腫瘤患者帶來(lái)更有效的治療選擇。隨著(zhù)研究的深入，這一領(lǐng)域有望為提高腫瘤治療效果開(kāi)辟新的途徑。
用心做好細胞，為更好的靶向藥
吉滿(mǎn)生物根據市場(chǎng)需求和研究現狀，推出EGFR/cMET相關(guān)細胞系/抗體/蛋白相關(guān)產(chǎn)品及服務(wù)，可用于抗體篩選、表征、一致性評價(jià), 充分滿(mǎn)足藥物研發(fā)的需求，助力抗體藥物臨床申報。吉滿(mǎn)生物根據市場(chǎng)需求和研究現狀，推出Kinase BaF3細胞系，可用于評估小分子藥物對激酶的靶向抑制作用, 助力藥物研發(fā)。點(diǎn)擊此處了解產(chǎn)品
產(chǎn)品列表
產(chǎn)品列表（c-MET）
數據展示（部分）
GM-C29969:H_EGFR Reporter Cell Line
使用Recombinant Human EGF蛋白激活驗證結果
使用Recombinant Human EGF蛋白激活后，在使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab)抗體Block驗證結果
使用Recombinant Human EGF蛋白穩定性驗證結果
GM-C19964:H_EGFR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab)
穩定性驗證結果
GM-C21327:Cynomolgus_EGFR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-EGFR hIgG1 Antibody流式驗證結果
GM-87561RP:Human EGFR Protein; His Tag
Human EGFR Protein; His Tag (Catalog#GM-87561RP) was immobilized at 1 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) (Catalog#GM-49155AB) were added.
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.
GM-C19962:H_cMET CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗證結果
GM-C21328:Cynomolgus_cMET CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗證結果
